23 maggio 2013
Un nuovo studio sui topi ha chiarito il ruolo cruciale di una proteina, nota come GAPDH,
nell’effetto e nel danno ai neuroni provocato dal consumo di cocaina. La ricerca ha individuato
anche una sostanza in grado di bloccarne l’azione, aprendo la strada a una sperimentazione clinica
per la cura della dipendenza anche nell’essere umano (red)
lescienze.it
Potrebbe aprire la strada a sperimentazioni cliniche per la cura farmacologica delle
tossicodipendenze il nuovo risultato dei ricercatori della Johns Hopkins University che hanno
chiarito alcuni meccanismi molecolari fondamentali degli effetti della cocaina sul cervello di topi.
Secondo quanto pubblicato sul sito della rivista Neuron, Solomon Snyder e colleghi, hanno infatti
anche individuato una sostanza, nota con la sigla CGP3466B, in grado di bloccare la dipendenza da
cocaina nei roditori.
Venti anni fa, Snyder e il suo gruppo scoprirono che l’ossido nitrico (NO) è un elemento
fondamentale nel complesso network di segnalazione che consente lattività coordinata dei neuroni
nel cervello. Da allora hanno continuato a studiare le diverse proteine che interagiscono con
l’ossido nitrico, tra cui la gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi (GAPDH).
Questultima proteina può entrare in due cammini molecolari tra loro antitetici per il destino del
neurone: la regolazione del metabolismo della cellula, e in particolare dei processi
dimmagazzinamento e utilizzo degli zuccheri, oppure lattivazione del programma di autodistruzione
della cellula, denominato apoptosi. A decidere quale strada debba essere presa a questo bivio è la
reazione del GAPDH con lNO, che consente al GAPDH di legarsi con unaltra proteina.
Questultimo legame distoglie la GAPDH dai suoi compiti metabolici indirizzandola verso i meccanismi
di apoptosi.
Questi studi si sono intrecciati con quelli condotti presso la casa farmaceutica Novartis, in cui
nel 1998 fu individuata una molecola, denominata CGP3466B, con un meccanismo di azione molto
specifico: era in grado di inibire lapoptosi e quindi di proteggere i neuroni dalla degenerazione.
Snyder allora intuì che la CGP3466B potesse avere la funzione di prevenire lingresso della GAPDH
nel nucleo per innescare lapoptosi. Nel 2006, Snyder insieme con altri colleghi della Johns
Hopkins, trovarono in effetti che due composti molto simili alla CGP3466B erano in grado di bloccare
lazione della GAPDH, impedendone la reazione con lNO.
In quest’ultimo studio sui topi guidato da Risheng Xu, ricercatore del gruppo di Snyder, si è
trovato che la cocaina agisce in senso opposto, inducendo l’NO a reagire con il GAPDH e rendendo
possibile il suo trasferimento all’interno del nucleo. Un aspetto cruciale è che per basse dosi di
cocaina, la presenza del GAPDH nel nucleo stimola il neurone, mentre per alte dosi s’innesca il
meccanismo di apoptosi, il che spiega la variabilità di effetti osservati per le diverse quantità di
cocaina consumata.
In una fase successiva, la sperimentazione ha cercato di verificare se la CGP3466B, che blocca la
reazione tra NO e GAPDH, fosse in grado di bloccare anche gli effetti della cocaina. In un
esperimento, hanno posto i topi in un gabbia con due scomparti, addestrandoli ad aspettare dosi
occasionali di cocaina in una delle due. Quando i topi iniziavano a passare la maggior parte del
tempo in quello scomparto, era il segnale erano diventati dipendenti dalla cocaina.
Una volta somministrata ai roditori la CGP3466B, tuttavia, i topi ritornavano a passare lo stesso
tempo in media nei due scomparti: la loro dipendenza era stata annullata, ha spiegato Xu.
Laspetto ancora più interessante è che questa molecola è efficace a dosi molto limitate e sembra
che influenzi in modo specifico solo questo cammino molecolare, il che fa sperare che non abbia
importanti effetti collaterali.
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